1914 yılında, I. Dünya Savaşı başladığı zaman Gaziantep 83 bin nüfuslu idi.30 Ekim 1918’de imzalanan Mondros Mütarekesi ile İtilaf Devletleri paylaştıkları topraklara sahip olmak amacıyla harekete geçerken, 17 Aralık 1918’de İngilizler Antep’e girmiştir. Bir yıl süren bu işgale Fransızlar tepki göstermiş, 1918 Eylül’ünde yapılan İngilizlerin Musul üzerindeki “Nezaret Hakkı”ndan vazgeçmeleri ile önce Suriye daha sonra Antep, Urfa ve Maraş boşaltılmıştır. Bunun ardından Fransızlar 29 Ekim 1919’da Kilis’i. 5 Kasım 1919’da Antep’i işgal ettiler.

1920 yılının başında ise ünlü Antep Savunması başlamış oldu. 1 Nisan 1920’de başlayan Gaziantep savunması 11 ay sürdükten sonra açlık yüzünden sona ermiştir. Savunma süresince Fransızlar şehre 70.000 mermi atmış, 6.000 Antep’li şehit olmuştur. Bu olağanüstü savunma sonunda Türkiye Büyük Millet Meclisi 6 Şubat 1921 tarihli toplantısında Antep’e Gazi unvanını vermiştir. 15 Mart 1921 tarihinde Londra’da Türk Dışişleri Bakanı ve Fransız delegasyonu Antep, Adana ve çevrelerinin Türklere geri verilmesi hususunda mutabakat sağlamıştır. Bu antlaşma Ankara Antlaşması ile son şeklini almış ve 25 Aralık 1921’de son Fransız askeri Antep’ten ayrılmıştır.